Cortex iskolás korában véletlenül elküldött két papagájt a végtelen világegyetembe, akiknek a neve Victor, és Moritz volt. Ez a két papagáj visszatért, és szuperintelligenciájukkal bosszút forraltak ki. Crash és Cortex kénytelen össze- fogni. A játék átváltott szabad mászkálású játékká, ahol már nincs warp room, és megszűntek a relicsek is. A gyémántok is teljesen más szerepet kaptak. Sokezer kalandon, pályán és új ellenség után Crash és Cortex természetesen legyőzik a Gonosz Ikreket. Már-már úgy néz ki, hogy Cortex megjavult, de a végén mégis megpróbálja elpusztítani Hősünket, ám a lézersugár őt találja el...

NTSC-US 2004. szeptember	PAL 2004. október	NTSC-J 2004. december

Megnyitások:
 - Extra videó: Szerezd meg az összes gem-et illetve kristályt.
 - Boss Gallery: Szerezd meg az összes kék gem-et
 - Concept art: Szerezd meg az összes lila gem-et
 - Enemy gallery: Szerezd meg az összes zöld gem-et
 - Storyboard: Szerezd meg az összes piros gem-et
 - Unseen gallery: Szerezd meg az összes sárga gem-et
 - Videó: Szerezd meg az összes szürke gem-et

Extra kódok:
 - Sebezhetetlen Crash: Amikor Uka Uka-t legyőzted és ő azt mondja, hogy: "No, that's my job!" nyomd meg az X-et. Ekkor Crash egy rövid időre sebezhetetlen lesz.

• Bossok legyőzése by XDarien

- A Traveller's Tales Oxford Studio kifejezetten a Crash játékokhoz jött létre, de irónikus módon ez volt az egyetlen Crash játék amit ez a cég készített. A TT Oxford ma a Lego videó játékokról híres.

- A tervezett GameCube verzió soha sem látott napvilágot a PlayStation 2 és Xbox verziók gyenge bevétele miatt.

- A Crash Twinsanityből hihetetlenül sok elkészített, de eltávolított szereplő, tárgy és hely van.

- Ebben a játékban lép be Cortex új hangja Lex Lang. Cortexet korábban Clancy Brown hangoztatott meg, kivéve az eredeti játékot, ahol Brendan O'Brien.

- Egy szint teljes egészében el lett távolítva, mivel a PlayStation 2 nem bírta el a szintnek a grafikáját, és a túl sok színt. A szint neve Gone a bit Coco, és a zenéjének egy részlete a stáblistán is hallható. Az irónikus az, hogy Cortex erősebbik lövése (amikor a kockát lenyomva kell tartani) csak ezen a szinten lett volna használható, így teljesen lényegtelenné vált ez az erős lövés funkció.